Diyabet hastalığının yönetiminde kan şekeri seviyesinin kontrol altında tutulması uzun yıllar boyunca temel strateji olarak kabul edilmiştir. Ancak yeni araştırmalar, kan şekerinin sıkı kontrolü sağlansa bile diyabet komplikasyonlarının tamamen ortadan kaldırılamadığını ortaya koymaktadır. Bu noktada, NYU Grossman Tıp Fakültesi'nde yürütülen çalışmalar, kan şekeri kontrolünden bağımsız olarak çalışan deneysel bir ilaç bileşiğinin, diyabetin zararlı komplikasyonlarını önleyebileceğini göstermektedir. Laboratuvar fareleri ve insan hücrelerinde gerçekleştirilen testlerde, bu yeni ilaç bileşiğinin zayıf yara iyileşmesi ve yaygın iltihaplanma gibi ciddi sorunları sınırlandırabileceği ve tedavi edebileceği tespit edilmiştir.
Diyabet bakımının mevcut sınırlamaları
Diyabet tedavisinin temel taşı, hastaların diyet ve egzersiz yoluyla sağlıklı bir kilo koruması, glukozu kan dolaşımından dışarı taşımaya yardımcı olmak için insülin hormonu enjekte etmesi ve kan şekerini hedef aralıkta tutmasıdır. Bu kapsamlı yaklaşım, diyabet komplikasyonlarının ortaya çıkma şansını azaltmada önemli bir rol oynamaktadır. Ancak yapılan araştırmalar, kan şekeri seviyelerini hedef aralıkta tutmanın riski tamamen ortadan kaldırmadığını, yalnızca azalttığını göstermektedir. Dr. Ann Marie Schmidt, NYU Grossman Tıp Fakültesi'nde tıp profesörü ve NYU Langone Health'te Diyabet Araştırma Programı direktörü, bu durumun ne kadar önemli olduğunu vurgulayarak, diyabetin komplikasyonlarının insanları hasta ettiğini, yaşam sürelerini azalttığını ve yaşam kalitesini olumsuz etkilediğini belirtmiştir. Kan şekerinin sıkı kontrolü bu sorunları yalnızca kısmen hafifletebilmektedir.
Bu bulgular, diyabetik komplikasyonların diğer tetikleyicilerinin neler olabileceği ve bu tetikleyicilerin tedavi edilip edilemeyeceği hakkında önemli sorular ortaya çıkarmıştır. Onlarca yıldır, Schmidt ve meslektaşları bu soruların yanıtlarını bulmaya çalışmışlardır. Uzun yılların emekli araştırmaları, sonunda yeni deneysel ilacın geliştirilmesine yol açmıştır. Cell Chemical Biology dergisinde Ekim ayında yayınlanan en son çalışmalarında, araştırma ekibi ilacın etkilerini laboratuvar fareleri ve insan hücrelerinde kapsamlı bir şekilde test etmiştir.
RAGE proteini ve diyabet komplikasyonlarının kaynağı
Yeni ilaç bileşiği, RAGE adlı bir proteine odaklanmaktadır. Bu protein, DIAPH1 adlı ikinci bir proteinle etkileşime girerek diyabet komplikasyonlarında kritik bir rol oynamaktadır. Schmidt ve meslektaşları ilk olarak 1990'larda RAGE proteinini tanımlamışlardır ve bu proteinin kalp hastalığı gibi diyabetin vasküler komplikasyonlarında önemli bir rol oynadığını bulmuşlardır. RAGE proteini, bağışıklık hücreleri ve kan damarlarını kaplayan hücreler dahil olmak üzere birçok hücre türünde bulunmaktadır. Hücre zarını kaplar ve bir ucu hücrenin dışındaki maddelerle etkileşime girerken, diğer ucu hücrenin içinde sinyaller iletmektedir.
Proteinin dış kısmı, ileri glikasyon son ürünleri (AGE'ler) olarak bilinen ve üzerlerine şekerler yapışmış proteinlerle etkileşime girmektedir. Bu etkileşim oldukça önemlidir çünkü AGE'ler vücutta biriktiğinde ciddi sorunlara yol açmaktadır. Schmidt, bu durumu Live Science'a açıklarken, AGE'lerin RAGE proteininin dış kısmına yapıştıklarında, vücudumuzdaki her kan damarını kaplayan hücreler olan endotel hücrelerini gerçekten bozabilecekleri ve hasar verebilecekleri bir işlev kazandıklarını belirtmiştir. AGE'lerin normal yaşlanmayla birlikte vücutta biriktiği bilinmektedir, ancak diyabet dahil belirli kronik hastalıklar bağlamında normalden çok daha hızlı biriktiği tespit edilmiştir.
'AGE'ler için reseptör' anlamına gelen RAGE, bu şeker kaplı proteinlerin birikmesiyle aktive olmakta ve bu aktivasyon, iltihaplanmayı artıran süreçler dahil olmak üzere hücre içinde zararlı değişiklikleri başlatmaktadır. Araştırmacılar, bu zararlı değişikliklerin, RAGE'in hücre içindeki ikinci bir proteinle etkileşimine dayandığını ortaya çıkarmışlardır. Bu ikinci protein DIAPH1'dir. Ekip daha önce AGE'lerin RAGE'e takılmasını engellemeyi denemişti, ancak bu yaklaşımla başarı bulamamıştı. Bu nedenle, araştırmacılar RAGE ve DIAPH1'in etkileşimine daha yakından bakmaya karar vermişlerdir.
Deneysel ilacın geliştirilmesi ve test sonuçları
Ortak yazar Alexander Shekhtman'ın, Albany'deki New York Eyalet Üniversitesi'nde yapısal biyolog olarak rehberliğinde, araştırmacılar RAGE ve DIAPH1'in etkileşimine daha yakından bakarak çalışmalarını derinleştirmişlerdir. İki proteinin AGE'lerin varlığında nasıl etkileşime girdiğinin ayrıntılı bir modelini oluşturdular ve ayrıca bu değişimin hücresel sonuçlarını araştırdılar. Başlangıçta, DIAPH1'in aktivitesini geri tutan hücresel bir frenle başladığını, ancak RAGE ile etkileşime girdikten sonra bu frenlerin sökülüp atıldığını gösterdiler. Bunun tam sonuçları henüz tamamen anlaşılmamıştır, ancak bildiğimiz kadarıyla, bu etkileşimin patolojik sonuçlara sahip görünmektedir.
Schmidt, Shekhtman ve ekipleri daha önce RAGE ve DIAPH1'in etkileşimini engelleyebilecek moleküller aramışlardır. 58.000 molekül arasından, ekip umut verici görünen birine odaklanmıştır ve ilk fare deneylerinde bunun böbrek hastalığı ve kalp iskemisi gibi diyabet komplikasyonlarını frenleydiğini bulmuştur. O orijinal molekülün bir analoğu yeni çalışma için kullanılmıştır, çünkü testler bunun daha iyi bir güvenlik profiline sahip olduğunu öne sürmüştür. Tip 1 diyabetli hastalardan alınan hücrelerde, ilaç bileşiği RAGE ve DIAPH1 arasındaki etkileşimi engellemiş ve ardından inflamatuar sinyalleri azaltmıştır.
Diyabetli laboratuvar farelerinde, bileşiği farelerin yaralarına topikal olarak uygulamak hem iltihaplanmayı bastırmaya hem de iyileşmeyi hızlandırmaya yardımcı olmuştur. Bu bulgular, deneysel ilacın diyabet komplikasyonlarının tedavisinde gerçek bir potansiyele sahip olduğunu göstermektedir. Araştırmacılar ayrıca ilacın ağızdan verildiğinde alerjisi olan farelerde iltihaplanmayı azaltabileceğini göstermişlerdir, ancak bu oral uygulamayı diyabetli farelerde test etmedikleri için bu konuda daha fazla araştırma yapılması gerekmektedir.
Gelecek araştırmalar ve umut verici perspektifler
Pittsburgh Üniversitesi'nde patoloji yardımcı doçenti Timothy Perkins, çalışma hakkındaki yorumunda, böyle bir ilacın diyabetin birkaç komplikasyonunu sınırlamak veya önlemek için 'büyük potansiyele' sahip olduğunu belirtmiştir. Bu değerlendirme, araştırma topluluğunun yeni bulguların önemini ne kadar ciddi şekilde aldığını göstermektedir. İleriye bakıldığında, RAGE'i birçok hücre türünde incelemek oldukça önemli olacaktır, çünkü bu protein muhtemelen farklı hücre türlerinde farklı işlevler yerine getirmektedir. Perkins, bu çeşitliliğin anlaşılmasının, tedavi stratejilerinin geliştirilmesinde kritik bir rol oynayacağını vurgulamıştır.
Sonuç olarak, NYU araştırmacılarının geliştirdiği deneysel ilaç bileşiği, diyabet tedavisinde yeni bir çağın başlangıcını işaret etmektedir. Kan şekeri kontrolünden bağımsız olarak çalışan bu ilaç, milyonlarca diyabet hastasının yaşam kalitesini önemli ölçüde iyileştirebilir ve diyabet komplikasyonlarından kaynaklanan ölüm ve sakatlık oranlarını azaltabilir. Ancak bu umut verici sonuçlara rağmen, ilacın insan hastalarında kullanılabilir hale gelmesi için daha fazla klinik araştırma ve test yapılması gerekmektedir. Araştırma ekibinin devam eden çalışmaları, bu yeni tedavi yönteminin yakın gelecekte hastalar için erişilebilir hale gelmesinin yolunu açabilir.